揭开造就“基因婴儿”CRISPR/Cas9技术的神秘面纱

有人说贺建奎是一个拎着技术这把双刃剑的“疯子”，为了自身的利益把刀刃砍向了长久以来的社会秩序，砍向了人类的伦理道德底线，他可能是一个精明的商人、是一个知识渊博的科学家但他绝不会是一个社会文明的推动者。技术从来都是一把双刃剑，在让人们进步的的同时也可以带来毁灭。

11月26日，一则消息《世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿在中国诞生》刷屏社交平台。深圳的科学家贺建奎在第二届国际人类基因组编辑峰会召开前一天宣布，一对名为露露和娜娜的基因编辑婴儿于11月在中国诞生。这对双胞胎的一个基因经过修改，使她们出生后即能天然抵抗艾滋病，这是世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿。消息一经公布就引起了轩然大波，质疑和批评之声也随之而来。

此次研究所应用的基因编辑技术被称为“CRISPR/Cas9”，其原理可以简单理解为：在正常人体内存在一种CCR5基因，它是人类免疫缺陷病毒HIV入侵机体细胞的主要辅助受体之一。贺建奎所做的基因编辑手术比起常规试管婴儿多一个步骤，即在受精卵时期，把Cas9 蛋白和特定的引导序列用5微米、约头发二十分之一细的针注射到还处于单细胞的受精卵里，通过修改胚胎中的CCR5基因，达到预防艾滋病的目的。

此次事件的发生也把基因编辑技术推向了风口，这一事件或许是“恶”，但技术是不能以“善恶”来评判的，只有认清技术的本质才能使其回到正轨，本文就揭开造就“基因婴儿”CRISPR/Cas9技术的神秘面纱，探究基因技术的本质。

CRISPR/Cas9技术并不神秘 已被人们熟练应用

近些年来，生物学家掌握了细菌拥有多种切除外来病毒基因的免疫功能，其中比较典型的模式是依靠一个复合物，该复合物能在一段RNA指导下，定向寻找目标DNA序列，然后将该序列进行切除。许多细菌免疫复合物都相对复杂，其中科学家掌握了对一种蛋白Cas9的操作技术，并先后对多种目标细胞DNA进行切除。这种技术被称为CRISPR/Cas9基因编辑系统，迅速成为生命科学最热门的技术，经过多年的发展“CRISPR/Cas9”成为目前研究最深入、应用最成熟的“基因工具”。

CRISPR是细菌遗传密码及其免疫系统的一个定义性特征，是细菌用来保护自己免受病毒攻击的防御系统。它也存在于古生物界中的生物体中。首字母缩写词“CRISPR”代表 Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats。实质上，它是一系列重复的DNA序列，并且这些DNA之间存在“spacers”。简而言之，细菌利用这些基因序列来“记住”攻击它们的每种病毒。

细菌会将病毒的DNA整合到自己的细菌基因组中。这种病毒DNA最终成为CRISPR序列中的“spacers ”。这种防御系统可以在同种病毒再次发起攻击时给予细菌保护或免疫力。总是位于CRISPR附近的基因，称为Cas（CRISPR相关）基因。一旦激活，这些基因就会产生特殊的蛋白质，这些蛋白质是与CRISPR共同进化的酶。这些Cas酶能够充当切割DNA的“分子剪刀”。

实际上，当病毒侵入细菌时，其独特的DNA会被整合到细菌基因组中的CRISPR序列中。这意味着下一次病毒攻击时，细菌会记住它并发送RNA和Cas来定位和破坏病毒。虽然细菌中还有其他Cas酶在病毒攻击自己时会截断病毒，但Cas9是动物体内执行这种任务的最佳酶。大众所熟知的术语CRISPR-Cas9是指切割动物（和人类）DNA的Cas酶的种类。

为了更好的应用这项技术，研究人员增加了一个新的步骤：在CRISPR-Cas9切割DNA后，携带“固定”基因的新DNA序列可以嵌入到新的间隔中。或者，切割可以同时“敲除”不需要的基因，例如，导致疾病的基因。换个更加形象的说法，CRISPR-Cas9类似于Word中的“查找和替换”功能：CRISPR-Cas9想要查找并更正遗传数据（或“单词”），用新材料替换它。正如CRISPR的先驱Jennifer Doudna在书中所提到的那样，CRISPR就像一把瑞士军刀，我们的使用方式不同，它发挥的功能也不同。

    免疫艾滋病的“基因婴儿”技术并不行超前 免疫效果有待检验

　这次婴儿基因编辑所采用的技术就是“CRISPR/Cas9”，贺建奎团队所做的主要是去除了“CCR5”基因片段上的32个碱基片段（基因的基础组成），使其便成为“CCR5 Δ32（三角形念‘Delta’）”，最终影响生成的蛋白质物质。在基础原理之上，宏观的操作并不复杂，只比常规试管婴儿多一个步骤：在将受精卵放回母体前，将特定的物质（基因编辑工具和其他化学物质）通过极细的针注射到单细胞的受精卵里面。

CRISPR-CAS工作原理（来源CUP）

需要注意的是，本次采用的试管婴儿技术的确很成熟，但基因编辑技术至今没有尝试对人类基因进行编辑，是否能保持其他物种中的准确率仍不可知。在其上交给深圳医院的伦理审查申请书中，就专门标注了“要针对基因编辑脱靶进行监测”，但此前人类基因编辑并没有成功监测脱靶的案例，而贺建奎团队也没有详细说明这个监测的过程和结果。整体而言，基因编辑婴儿案例中基本使用的都是成熟的生物技术，部分全新的技术也并没有进行详细的说明解释。

具有防癌功效的“CCR5 Δ32”基因也不是本次案例的成果，而是一种普遍存在于白种人人群的基因序列，是自然界变异而生的一种基因。生物医学界专业人士解释：这种基因最近1000年左右才在白种人群中传播开来，它的出现，极有可能是欧洲数次大型瘟疫（典型的如天花）的结果，在这个过程中，拥有“CCR5 Δ32”基因的人被筛选出来。之后人们逐渐发现白种人中拥有“CCR5 Δ32”基因的人，能够比较有效地防止“HIV-1（艾滋病病毒1型）”的传染，而“HIV-1”也是目前全球内主要传播和感染率较高的艾滋病病毒。但目前国际上的确对于基因防控艾滋病没有太深入的研究，业内人士向表示：“‘CCR5 Δ32’能否在白种人之外起到同样的艾滋病阻断作用没有人知道，是否会产生副作用也没人知道。”

基因编辑技术存在风险 “基因婴儿”带来的后果将会是毁灭性的

CRISPR/Cas9这一被称为“魔剪”的基因编辑工具在基因工程应用方面被寄予厚望。但是，脱靶效应和镶嵌现象一直影响着CRISPR/Cas9系统的应用。

CRISPR是一个基因编辑工具，Cas9是一种蛋白质，可以识别在CRISPR中存储的特殊序列，并通过序列匹配剪切DNA。那切错了怎么办？这就产生了脱靶效应，简单来说，就是本来想对这个基因进行编辑，切割的地方就被称为靶点，但一不小心切了靶点以外的基因，就叫脱靶。即CRISPR/Cas9技术可能发生非特异性切割，引起基因组非靶向位点的突变，这样会造成研究结果的不确定性。

另一个就是“镶嵌现象”。镶嵌现象是指从单一受精卵发育而成的同一个体的细胞有不同的遗传组成、染色体结构或染色体数目的现象。简单来说，就是基因组并不只是在人与人之间有差异，它也可能在同一个身体里、细胞与细胞之间产生。用CRISRP/Cas9 技术编辑多细胞胚胎，由于被修饰细胞的数量难以控制，最终可能只有部分细胞被成功编辑，导致出现被改变和未改变的遗传嵌合体，其功能性结果由此将变得复杂和不可预料，包括导致下一代成为癌症易感者或其他疾病的易感者。

同时“基因婴儿”所带来的后果将是毁灭性的，针对婴儿自身而言，CRISPR/Cas9技术的脱靶效应等技术难点并未解决，婴儿基因的改造还存在大量不确定性，一旦发生基因的突变后果不堪设想，在未解决技术难题的情况下就进行活体实验，这是对于生命的藐视。同时，婴儿因其基因的特殊性未来一定会受到社会各界的持续关注，其生活将会受到很大的困扰，未来无法融入正常社会，对于这两个生命也是不公平的。针对社会角度而言，一旦这种新型基因进入人类基因池所带来的危害巨大，人类基因或将产生不可控的突变，一旦大范围发生，对于人类将是毁灭性的打击，同时一旦基因编辑技术被应用，人类将会选择改变后代基因，这也会带来大量社会伦理问题，潘多拉的魔盒一旦被打开，后果将不可预估。

社会的发展和科学的进步需要技术的创新，但技术始终是一把双刃剑，一不小心就会割伤了我们自己，就如CRISPR/Cas9基因编辑技术而言，可以推动人类社会的发展也可以毁灭人类的伦理制度。正如法国思想家伏尔泰曾说过，“伦理学是人类的第一需要，因为它维持了社会的继续。”科学伦理也应是科研的起码需要。容易触碰到科学伦理的基因编辑技术应用研究，更应在这方面有所顾虑。同时对于此次“基因婴儿”的审视，也不能止于“一事一议”，而应着眼于人类社会伦理的长远视角去打量和思考